NEM er overrasket over at den nye forskriftsteksten ikke har tilpasset seg at de regionale komiteer for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk er hjemlet i forskningsetikkloven som ble iverksatt fra 1. juli 2007. NEM har også lagt merke til at utkastet i liten grad har tatt hensyn til de kommentarene komiteen fremla i 2003.

Fra: Den nasjonale forskningsetiske komité for medisin og helsefag, NEM

Til: Statens legemiddelverk, sendt 13.11.07

 

Komitéen behandlet utkast til ny forskrift om klinisk utprøving av legemidler til mennesker på sitt møte den 19.09.2007.

Forskriften skal implementere direktiv 2001/20/EF og direktiv 2005/28/EF i norsk rett. Komiteen har også tidligere kommentert utkast til endringer av forskrift om klinisk utprøving av legemidler til mennesker, datert 27.03.2007.

Komiteen vil fremheve at den er særlig tilfreds med at den nye forskriften tar hensyn til at bivirkninger ikke lenger skal meldes til de regionale komiteer for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk (§ 5-11).

Komiteen er imidlertid overrasket over at den nye forskriftsteksten ikke har tilpasset seg at de regionale komiteer for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk er hjemlet i forskningsetikkloven som ble iverksatt fra 1. juli 2007. Komiteen har også lagt merke til at utkastet i liten grad har tatt hensyn til de kommentarene vi fremla i 2003.

Komitéen ser det som positivt at systematikken i forskriften er endret, og tror det kan bidra til bedre oversikt over kravene som stilles.

Forskningsetikkloven og Regionale komiteer for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk (REK)

Komiteen mener at utkastet må oppdateres når det gjelder komiteenes hjemling i forskningsetikkloven. Det innebærer i det minste at etikkomiteens navn er gjengitt korrekt, fra definisjoner til omtale, slik den nå finnes i forskningsetikkloven (§ 4). Vi foreslår i den forbindelse at forskriften benytter begrepet REK som forkortelse for regional komite for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk. Gjennomgående benyttes utdaterte formuleringer om positiv uttalelse, tilrådning osv (for eksempel § 1-5 b, § 2-9 i, § 3-2). REK skal godkjenne eller avslå prosjekter. Vedtak kan påklages til Den nasjonale forskningsetiske komite for medisin og helsefag (NEM).

Forskningsetikkloven bør også ha betydning for utformingen av paragrafer som forutsetter at det skal foreligge godkjenning fra begge instanser, for eksempel når det gjelder protokollendringer (§ 5-1). Komiteen vil foreslå at spørsmål om eventuell uenighet mellom instansene omtales i den bebudete veiledningen.

Helseforskningsloven Ot.prp. nr. 74

Komiteen mener at forskriften bør ta hensyn til de forslag som er fremmet i Ot.prp. nr 74. Lovforslaget representer bred enighet. Det er en viktig målsetning at det skal oppnås samsvar mellom lover når det gjelder regulering av forskning på mennesker. Komiteen vil derfor i det følgende vise til hvordan det kan skapes samsvar.

Definisjon av ”informert samtykke”

I definisjonen av ”informert samtykke” fremkommer det at denne må være skriftlig (§ 1-4 p). I direktivet (art 2, j) gis det mulighet for muntlig samtykke og for at en annen kan samtykke på ens vegne. Det er uheldig at forskriften innsnevrer ”informert samtykke” i forhold til direktivet.

Definisjon av rettslig representant

 Forskriften oversetter direktivets ”legal representative” til rettslig eller lovlig representant uten at det gis noen definisjon av hva som menes. Det kan være en fordel å ha en helt åpen definisjon, men i annen lovgivning gis klarere forståelse av hva som menes med en rettslig representant (pasientrettighetsloven og biobankloven). Dette blir også foreslått i helseforskningsloven, gjennom begrepet ”nærmeste pårørende.” Forskriften anbefales å definere rettslig representant i samsvar med øvrig lovgivning.

Klinisk utprøving på personer under 18 år.

Komiteen finner ikke hjemmel for at det kun skal kreves foreldresamtykke for alle personer under 18 år. Det er ikke et krav i direktivet (se art. 4). Komiteen mener at forskriften bør klargjøre at barn over 16 år skal samtykke på egen hånd, i tillegg til foreldrene.

Samtykke fra barn over 16 år

Selv om deltakelse i kliniske utprøvinger tilsier at foreldresamtykke må foreligge, synes det rimelig at barn over 16 år også selv bør gi samtykke. Det er noe annet enn bare at ”deres oppfatning skal telle med”(se § 2-8). Det virker også underlig at det er oppstilt som vilkår at foreldresamtykket ”antas” å uttrykke den mindreåriges vilje (§ 2-8 b).

Direktivet er ikke eksplisitt på dette punkt, men det respekterer i det minste at personer under 18 år kan nekte deltakelse i prosjekter (art 4 c). Heller ikke den reservasjonen er medtatt i utkastet til forskrift.

Komiteen mener at forskriften må gi personer under 18 år anledning til å nekte deltakelse i prosjekter og den bør kreve at barn over 16 år blir bedt om å avgi eget samtykke.

Denne forståelsen er også i samsvar med helseforskningsloven § 17 b) med utdyping for legemiddelutprøving. Det skal innhentes samtykke både fra foreldre og fra ”mindreårige etter fylte 16 år”.

Klinisk utprøving på personer uten eller med redusert samtykkekompetanse Komiteen mener at overskriften til artikkel 3 forsøker å romme for mange forhold til at den fremstår som klargjørende. Det gjelder både uttrykket ”uten eller med” og ”godkjent eller tilrådd”. Komiteen mener at forskriften bør skjelne mellom personer med redusert kompetanse og personer uten kompetanse. Disse lar seg ikke kategorisere under et sett regler.

Redusert samtykkekompetanse

Det kan ikke settes som krav at det skal innhentes samtykke fra lovlig representant for alle personer med redusert samtykkekompetanse. Dette er heller ikke i tråd med direktivet som kun omtaler personer som ikke er i stand til å samtykke, hvor det engelske uttrykket er ”incapacitated” (se art 5). Det vil være mange personer med ”redusert samtykkekompetanse” som har kompetanse til å samtykke på egne vegne, hvis forholdene legges til rette for det.

Uten samtykkekompetanse

Vi leser det slik at begrepet uten samtykkekompetanse skal dekke direktivets ”incapacitated”, men heller ikke det er presist. Kompetanse er ikke statisk. Det er noe man kan ha midlertidig, den kan mistes, den kan gjenvinnes, osv. Det må være tilstrekkelig å nevne akuttmedisinsk forskning og forskning på psykiatriske pasienter for å illustrere poenget.

Uansett forståelse av hva som menes med ”uten samtykkekompetanse” er det uheldig at det settes et absolutt krav til at det må innhentes samtykke fra en ”lovlig representant” (§ 2-9). Kravet fører for eksempel til at det gjør det svært vanskelig eller umulig å gjennomføre akuttmedisinsk forskning.

Komiteen har tidligere gjort rede for dette i brev av 27.03.2003. Selv om intensjonen er å beskytte en særdeles utsatt gruppe, forhindrer det at det kan gjøres forskning som vil kunne være til gagn for denne gruppen. I 2003 ble det derfor utarbeidet en veiledning som satte vilkår for forskning på personer hvor det ikke var mulig å innhente samtykke. Denne veiledningen har siden ligget ute på SLVs hjemmeside. I veiledningen heter det (§ 4-3):

”Det vil være mulig å søke REK om tillatelse til å gjennomføre en klinisk utprøving når det ikke er mulig eller tilrådelig å innhente samtykke.

Forskriften har ikke til hensikt å utelukke klinisk utprøving med pasienter i akuttsituasjoner (f. eks. bevisstløse pasienter). Det bør være mulig å utføre kliniske utprøvinger uten samtykke dersom følgende kriterier er oppfylt:
- Pasienten er i en livstruende tilstand
- Det er ikke mulig å innhente samtykke
- Det er ikke tid til å innhente representativt samtykke
- Det finnes ikke kjent terapi som er bedre eller med større sannsynlighet kan redde livet

Personer som er med i forsøket på grunnlag av samtykke fra lovlig representant etter § 4-3 og som senere er i stand til å samtykke, skal gis informasjon om studien etter § 4-1, og deretter avgi samtykkeerklæring dersom han/hun fortsatt ønsker å delta i studien.”

Komiteen vil anføre at helseforskningsloven oppstiller lignende vilkår i § 19.

Komiteen vil derfor anbefale at forskriften gir mulighet for å utføre forskning i kliniske nødsituasjoner hvor det heller ikke er mulig å innhente samtykke fra nærmeste pårørende.

Komiteen mener at de vilkårene som er oppstilt i den nåværende veiledningen og i helseforskningsloven bør innføres i forskriften som unntak fra hovedregelen om å innhente samtykke fra ”lovlig representant”.

Komiteen vil også kommentere kravet til ”direkte fordel” for den enkelte forsøkspersons helse. Det gis selvfølgelig et relativt stort tolkningsrom i at det ikke kreves mer enn at ”det er grunn til å anta at resultatene av utprøvingen” vil være til direkte fordel. Det er imidlertid vanskelig å oppfylle krav til direkte fordel for den enkeltes helse når det forskes på livstruende tilstander. Det man oftest kan anta er at det vil kunne føre til påregnelige fordeler (for å snakke med Helsinkideklarasjonen) for pasientgruppen. Det samme fremkommer i helseforskningsloven, med henvisning til ”utsikten til resultater med stor forebyggende, diagnostisk eller terapeutisk verdi” (§ 19 d). Komiteen vil anbefale at forskriften også på dette punkt tillater unntak. Det forutsetter at det er foretatt en avveining av risikoer og fordeler i tråd med Helsinkideklarasjonen og tilleggsprotokollen for medisinsk forskning (art. 6). I helseforskningsloven vil avveiningen være basert på ”ubetydelig risiko” og stor nytteverdi. Det er nettopp denne avveiningen REK er anmodet om å gjøre i forskriftens § 3-3 b.

Honorarer og kompensasjon

I søknad om klinisk utprøving som skal vurderes av REK plikter utprøver å gjøre rede for ”størrelsen av, og de nærmere regler for utbetaling av eventuelt honorar eller eventuell kompensasjon til utprøverne og forsøkspersoner” (§ 3-3 k). Komiteen har lagt til grunn i sitt søknadsskjema at dette også er opplysninger som skal fremgå av informasjonen til forsøkspersonene.

Grunnlag for vurdering

Forskriften oppstiller krav til hva REK skal vurdere (§ 3-3). Men ikke på noe punkt oppstilles krav til hva Statens legemiddelverk skal vurdere (§ 4).

En slik presisering kunne være viktig som en klargjøring av ansvar og grenseoppgang mellom de to instansers vurderinger.

Når skal forsøkspersoner informeres om uønskede bivirkninger

I kapittel III savner vi en nærmere bestemmelse om når man skal ha opplysningsplikt til forsøkspersonene ved uønskede og alvorlige medisinske hendelser. Hvem har meldeplikt og under hvilke omstendigheter skal forsøkspersoner informeres? Den gjeldende forskrift har en passus som tar høyde for dette i § 4-7: ”Dersom det i løpet av eller etter utprøvingen, fremkommer informasjon av vesentlig betydning som berører forsøkspersonene, skal det gjøres kjent for dem av utprøver.” En tilsvarende formulering i tråd med forskningsetisk praksis foreslåes innarbeidet også i den nye forskriften.

Sluttrapport

I § 6-1 Sluttrapport beskrives sponsors plikt til innen 90 dager etter studiens avslutning å melde fra til Statens legemiddelverk og REK at studien er avsluttet. Dette er så vidt vi kan se en sterk forenkling av dagens krav der en melding om avslutning av studien skal foreligge innen 90 dager og en sluttrapport skal sendes innen ett år.

Etter vår oppfatning er en melding noe ganske annet enn en sluttrapport, men det tør være et behov for begge, så vi vil foreslå at § 6-1 fortsatt skal omfatte både sluttmelding og –rapport.

Man kan eventuelt legge kravet nær opp til helseforskningslovens krav til sluttmelding og rapporter i § 12. Der fremgår det at sluttmelding skal presentere resultater på en objektiv og etterrettelig måte, samt at REK kan stille krav til innholdet i sluttmeldingen. REK kan også gjøre krav om mer utførlige rapporter dersom komiteen finner det nødvendig.

Enkeltmerknader

Forskriften inneholder noen uheldige og misforståelige utsagn. Det gjelder for eksempel første setning i § 5-1. Den første setningen sier uten forbehold at protokollen fritt kan endres etter oppstart av utprøvingen. Så følger neste setning som setter klare grenser for å foreta vesentlige endringer. Selv om dette er et forsøk på en direkte oversettelse av EU-direktivet, er realiteten at man ikke kan endre protokollen for annet enn helt bagatellmessige forhold før man må søke om godkjenning for endringene. Det gjelder også § 5-3 hvor begrepet igangsatt bør utgå fra første setning. I § 5-8 stilte vi oss spørsmål om hvilket legemiddel som er blitt Statens legemiddel og som attpåtil vil kunne gi retningslinjer for GCP-inspeksjon. På samme måte som forskriften ikke var oppdatert i forhold til forskningsetikkloven, gjelder det samme for omtalen av bioteknologiloven (§ 1-13), som viser til lov av 1994, men som senest ble revidert i 2007.

Med vennlig hilsen

Beate Indrebø Hovland, Leder

Knut W. Ruyter, Sekretariatsleder