Kliniske utprøvinger eller studier på legemidler i mennesker

Kliniske utprøvinger av medikamenter på mennesker er en viktig av klinisk forskning. Slike utprøvinger vil alltid innebære risiki for forsøkspersonene.  Dette er utfordrende både når man må kombinere utprøving med behandling, og når pasienter med nedsatt samtykke kompetanse deltar.

Finansiering av klinisk utprøving

Farmasøytisk industri er sterkt involvert i kliniske utprøvinger som oppdragsgiver (oppdragsforskning). Industrien kan også gi bidrag til klinikere har formulert problemstillingen uavhengig av bidragsyter. Klinisk utprøving kan også foregå helt uten relasjoner til den farmasøytiske industri, for eksempel ved støtte fra uavhengige institusjoner som Norges Forskningsråd eller helseforetakene.

Lover og regler

All forskning som inkluderer mennesker skal utføres innefor rammene gitt i Helseforskningsloven. Klinisk utprøving er i tillegg regulert i en egen forskrift som forvaltes av Statens legemiddelverk (SLV). All klinisk utprøving skal forhåndgodkjennes av SLV i tillegg til forhåndsgodkjenning av REK.

Oppdrag eller uavhengig forskning?

I hovedsak har oppdragsforskning fra industrien som mål å legge grunnlaget for at et legemiddel kan bli godkjent for alminnelig bruk av legemiddelmyndi­ghetene (markedsføringstillatelse). En annen målsetting kan være å studere bivirkninger ved  alminnelig bruk i  befolkningen etter at preparatet er registrert (legemiddelovervåking, ”farmakovigilance”). Dette er viktig fordi bruken etter registrering vil inkludere pasienter med andre karakteristika enn dem som ligger til grunn for markedsføringstillatelsen. Et tredje aspekt som sjelden er direkte uttalt, kan være bruk av klinisk utprøving i markedsførings­øyemed.

Legemiddelutprøvingens struktur

Klinisk utprøving av et nytt medikament er sterkt regulert og bygget opp på en planmessig måte. Utviklingen skjer i faser. Fase 1 er humanfarmakologi; man undersøker grunnleggende forhold som giftighet og preparatets omsetting i kroppen. I slike studier deltar ofte friske frivillige som forsøkspersoner, men pasienter kan også delta. Det er vanlig å honorere friske frivillige for deltagelse i slike studier. Enkelte fase 1 studier kan medføre ukjent risiko, andre mer ubehag enn risiko.

I fase 2 skal man få et inntrykk av om preparatet har den ønskede effekten, samt av hvilken dose og varighet som trengs i behandling. Det er pasienter som deltar, og man sammenligner gjerne det nye prepratet med placebo.

I fase 3-studier, såkalt terapeutisk bekreftende studier, inngår mellom 500 og 5000 pasienter. Studiene skal bekrefte preparatets virknings- og bivirkningsprofil i den aktuelle pasientgruppen, og skal danne det avgjørende grunnlaget for søknad om registrering/markedføringstillatelse. I fase 3-studiene kan man enten sammenligne studiepreparatet med den beste tilgjengelige behandlingen eller med placebo.

Fase 4-studier kalles også ”post-marketingstudier”og har ofte til hensikt å se på sikkerhet ved alminnelig bruk i befolkningen. I fase 4 vil man også eventuelt vurdere helseøkonomiske aspekter.

Farmasøytisk industri bruker ofte multisenterstudier for å kunne inkludere pasienter raskt med henblikk på kortest mulig tid til registrering. Multisenterstudier betyr at utprøvingen utføres ved mer enn en institusjon, det være seg i inn- eller utland.  Multisenterstudier har lokale prosjektledere som kan være lite involvert i prosjektet som helhet, for eksempel i analysering av dataene som ellers er en vanlig prosjektlederoppgave i enkeltprosjekter.

Utfordringer ved oppdragsforskning

Som nevnt er kliniske utprøvinger som regel oppdragsforskning. For at studiene skal gjennomføres må firmaene etablere kontakt med kompetent personell i sykehus og allmennpraksis.  For firmaene er det viktig  at prosjektleder gjennomfører sin del til avtalt tid og med høy grad av nøyaktighet i forhold til forskningsprotokollen. For å kontrollere at studiene er skikkelig utført, kreves det at pasientene samtykker til at både farmasøytisk firma og legemiddelmyndigheter får tilgang til taushetsbelagte data i pasientjournalen. I praksis kan dette bety innsyn i store deler av journalen fordi relevante opplysninger ikke alltid finnes samlet på ett sted. Monitorering er imidlertid en viktig del av GCP (Good Clinical Practice).

Oppdragsforskning er en forretningsmessig avtale mellom prosjektleder og farmasøytisk firma (sponsor). Det beregnes ofte kostnad per fullført pasient. I noen tilfeller tilfaller honoraret kun for pasienter som har fullført hele den planlagte studien. Noen har vært bekymret for at denne oppdragsforskningen kan gå på bekostningen av gjennomføring av viktigere, men mindre lukrative studier.

Kontrollgrupper: Placebo, beste behandling eller andre muligheter?

I kliniske utprøvinger bør det inngå kontrollgrupper for å øke sikkerheten for at man måler virkningen av legemiddelet og ikke andre forhold som sykdommens naturlige forløp eller pasientens og behandlerens forventninger. Legemiddelmyndighetene, særlig Food and Drug Administration (FDA) i USA som har stor global påvirkning, ønsker i alminnelighet dokumentasjon på at det nye medikamentet skal være bedre enn placebo. Det vil kreve færre pasienter å vise at et preparat er bedre enn placebo enn at det er bedre enn etablert behandling. Klinikere med støtte av Helsinkideklarasjonen er mer opptatt av om ny behandling er bedre enn etablert behandling. Legemiddelmyndighetenes krav til placebokontrollerte studier og Helsinkideklarasjonens krav til beste behandling kan komme i konflikt med hverandre ved at farmasøytisk industri er mest bekvem når studiene er placebokontollerte. I senere år har valg av kontrollgruppe blitt satt på dagsorden som et viktig etisk og vitenskapelig anliggende. De europeiske legemiddelmyndigheter har blant annet utarbeidet en rettledning som sier at vitenskapelig design bør modifiseres for å imøtekomme etiske innvendinger (se EMEA ICH Topic E 10: Choice of control group in clinical trials). En annen utfordring ved enkelte kliniske utprøvinger er at man tar pasienter av velregulert behandling før de går inn i en ny studie. Det kan også være andre avvik fra alminnelig klinisk praksis i utprøvingsprotokoller.

Globalisering

Klinisk utprøving er en globalisert virksomhet. Industrien søker seg til lavkostområder dersom kvaliteten er god nok. En annen utfordring er at studier blir lagt til U-land hvor den aktuelle terapien kanskje ikke er tilgjengelig for befolkningen av kostnadshensyn, noe som sterkt kan påvirke en beslutning om samtykke i deltagelse. Mangel på utviklet helsevesen kan også gjøre det umulig å følge opp pasientene med tilgang til effektiv behandling etter at studien er avsluttet.

Publisering

Legemiddelindustrien kan legge restriksjoner på publiseringen av studien. Det er eksempler på at farmasøytisk industri ikke har publisert i forhold til protokoll, men valgt et mer gunstig utkomme enn det som var spesifisert i protokollen. Det er også dokumentert at studier hvor det ikke finnes forskjeller mellom behandlingsgruppene publiseres sjeldnere enn de som har positive funn. Det kan ha flere grunner, som for eksempel at fagtidsskriftene finne disse mindre interessant. For å overkomme dette problemet har man opprettet internasjonale databaser hvor alle prosjekter som startes må registreres på forhånd for å kunne bli publisert i de mest ansette medisinske tidsskriftene. Se også publikasjonsbias i artikkelen Bias.