Færre enn 15 prosent av kliniske studier er vellykkede. Det betyr at de aller fleste deltar i slik medisinsk forskning til liten nytte. Penger og ressurser kastes bort, og i verste fall utgjør forskningen en fare for oss.

I England rulles en mulig skandale opp ved det anerkjente Oxford University. Forskere beskyldes for å ha gitt en ny tuberkulosevaksine til nesten 1500 babyer i Sør-Afrika, til tross for at vaksinen angivelig ikke skal ha vist noen effekt da den ble testet ut på aper. Tvert imot skal flere av apene ha dødd raskt etter at de fikk vaksinen.

Informasjon om apestudiene har imidlertid manglet eller vært misvisende når forskerne har lagt frem studien sin for etiske godkjenningsinstanser og på konferanser, ifølge en artikkel i British Medical Journal (BMJ). Forskerne skal ha hevdet at dyrestudiene viste at vaksinen virket beskyttende, og påstått at eksperimenter som viste noe annet, var mislykkede eller irrelevante.

Skjeve studier og lite publisering

Første skritt på veien når et nytt legemiddel skal utvikles, er prekliniske studier på celler og dyr. Det er velkjent at det er knyttet mange utfordringer til dyrestudier. Dyr er dyr, og ikke mennesker. På mange områder er vi like, men på andre områder grunnleggende forskjellige.

Samtidig har dyrestudier gjennom flere år blitt kritisert for å være dårlig utført, og mange har etterlyst systematiske gjennomganger av eksisterende forskning. Dyreforskningen har heller ikke fulgt opp trenden i klinisk forskning hvor det de siste årene har blitt satt i verk ulike tiltak for å sørge for at alle studier registreres og publiseres.

Adrian Smith er sekretariatsleder i NORECOPA, en norsk organisasjon som skal fremme dyrevelferd og de 3R-ene i dyreforskning: Replacement (erstatning), Reduction (reduksjon) og Refinement (forbedring). Han er godt kjent med utfordringene knyttet til overgangen fra dyr til menneske i forskning.

- Særlig de siste to-tre årene har flere og flere røster fra innsiden selv kritisert dyreforsøk for å være for dårlige. Forskere er lei av at vitenskapelige artikler inneholder for lite informasjon om forsøkene til at de kan evaluere dem – for ikke å snakke om å gjenta dem. Forskere har også etterlyst viktige elementer, som randomisering og blinding, i andres studier, sier Smith.

Kilder BMJ har snakket med i forbindelse med tuberkulosesaken, sier at den bare er nok et eksempel på systemsvikt som rammer preklinisk forskning: dårlig studiedesign, manglende forståelse for statistiske metoder, ingen klart definerte formål og selektiv rapportering av resultater.

Mangler informasjon

Nå viser ny forskning fra Tyskland at manglende informasjon fra prekliniske studier i søknadsbehandling også er et utbredt problem.

Forskningen er presentert i artikkelen «Preclinical efficacy studies in investigator brochures: Do they enable risk-benefit assessment?». Investigator brochures beskriver de prekliniske studiene og brukes i den faglige og etiske vurderingen når noen søker om å få sette i gang kliniske studier. Forskerne har sett på kliniske studier i fase I og II (se faktaboks).

Investigator brochures inneholder blant annet informasjon om sikkerhetsstudier gjort i dyr for å si noe om den potensielle risikoen en bestemt behandling kan utgjøre for mennesker. De inneholder også effektstudier gjort i dyr for å vise den potensielle nytten av en behandling.

Det er effektstudiene de tyske forskerne har tatt for seg. De har sett på 109 investigator brochures som omfattet til sammen 708 slike studier.

Færre enn fem prosent inneholdt viktig informasjon om metoder som kan redusere skjevhet i resultatene. Slike tiltak kan være at mange nok dyr deltok i studien, og randomisering, det vil si at forsøksdyrene ble tilfeldig fordelt i gruppene som skulle sammenlignes.

Analysene viste også at ni av ti dyrestudier ikke var publisert i det hele tatt. Dermed var det umulig for forskningsetiske komiteer å fastslå om studien var vurdert av andre eksperter. Åtte av ti investigator brochures inkluderte bare studier som hadde en positiv effekt. Et naturlig spørsmål blir da om negative studier bevisst er utelatt.

Alarmerende resultater

I en artikkel i tidsskriftet Science blir resultatene omtalt som alarmerende.
– Dette arbeidet viser at de som skal ta stilling til etikken i kliniske studier, ikke får den informasjonen de faktisk trenger for å evaluere de prekliniske studiene, sier Shai Silberberg.

Han er direktør for forskningskvalitet ved National Institute of Neurological Disorders and Stroke i Maryland.

Daniel Strech som er en av forskerne bak studien, er overrasket over at forskningsetiske komiteer og myndigheter godtar situasjonen.

– Hvorfor klager ingen over dette? spør han.

Mener risikoen er minimal

I Norge skal alle kliniske studier forhåndsgodkjennes av Statens legemiddelverk og Regionale komiteer for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk (REK). Begge instansene behandler få søknader om de første fasene av kliniske studier, siden de ofte gjøres i utlandet.

– I de tilfellene vi behandler slike søknader, er forskningsprotokollen generelt viktigere enn investigator brochures. Videre er terskelen lav for å innhente sakkyndiguttalelse dersom vi er usikre på risikoprofilen i et prosjekt, sier Hilde Eikemo, sekretariatsleder i REK Midt.

For Statens legemiddelverk er investigator brochures og beskrivelsene av dyrestudiene derimot viktig. Seniorrådgiver ved Område for legemiddelutprøving, Anne Figenschou Soleng, beskriver investigator brochures som et relativt tynt og komprimert dokument. Hun opplever likevel ikke den begrensede informasjonen om effektstudier som et problem.

– Vi bruker effektdata for å vurdere om legemidlet har en virkning i dyr, og for å bestemme startdoser i tidlige kliniske studier. Dette er bare en liten del av dokumentasjonen som skal foreligge ved en søknad om kliniske studier. Vårt hovedfokus er sikkerhetsstudier hvor risikoen er en vesentlig del. Disse studiene er strengt regulert, og det innebærer at risikoen ved å delta i kliniske studier er minimal, hevder hun.

Tror ikke industrien skjuler data

Forskerne bak den tyske studien mener at myndighetene burde utvikle standarder for utforming og rapportering av prekliniske effektstudier. Gjennom sin deltagelse i European Medicines Agency er Statens legemiddelverk blant dem forfatterne sikter til.

– Jeg skjønner oppfordringen i artikkelen, og ideelt sett skulle vi gjerne hatt mer standardiserte krav, sier Soleng.

I praksis er det imidlertid vanskelig siden utformingen av effektstudiene varierer så mye, mener hun.

– Utforming av effektstudier avhenger blant annet av virkestoff, sykdomstilstand og tilgjengelige sykdomsmodeller i dyr. Standardkrav til utforming av effektstudier vil derfor være vanskelig å utvikle.

Soleng er heller ikke bekymret for at industrien skjuler negative effektdata fra dyrestudier eller setter i gang kliniske studier de ikke har godt nok grunnlag for.

– Kliniske studier er veldig kostbare og tar lang tid. Derfor er det lite sannsynlig at man gjør kliniske studier uten holdepunkter for effekt basert fra forsøk på dyr eller celler.

Bedre planlegging gir bedre studier

I 2010 kom ARRIVE-retningslinjene som beskriver hvordan man skal rapportere dyreforsøk i vitenskapelige artikler, fra titler til resultater og diskusjon. Retningslinjene er anerkjent av mer enn 1000 vitenskapelige tidsskrift. Likevel har ikke situasjonen blitt vesentlig bedre, ifølge Adrian Smith i Norecopa.

Han mener man heller bør gå rett på sak og forbedre planleggingen av ­forsk­ningen. I april publiserte Norecopa derfor i samarbeid med utenlandske kolleger PREPARE-retningslinjene. De består blant annet av en sjekkliste med 15 punkter og er foreløpig oversatt til 13 språk.

– PREPARE kan forbedre kvaliteten på dyreforsøk og eliminere en del av dem som ikke trenger å bli utført. Selvsagt vil ikke dette fjerne de grunnleggende biologiske forskjellene mellom dyr og mennesker, men PREPARE øker sjansene for at man kan stole på resultatene fra dyreforsøk, sier Smith.

– Tror du det vil skje endringer som gjør at vi i framtida lykkes med flere kliniske studier – og at færre dyr og ressurser kastes bort og færre mennesker utsettes for risiko?

– Ja, hvis PREPARE og lignende framstøt mot planlegging av forsøk følges. Samtidig skjer det en voldsom utvikling innenfor alternativer til dyreforsøk og studier som går rett på mennesker, så det er flere lovende fremgangsmåter i bruk akkurat nå, konkluderer han.