Den nye forordningen EU Reg 536/2014 må Norge implementere i sitt godkjenningssystem og lovverk. Det vil få konsekvenser for norsk forskning på legemidler.

Klinisk forskning på legemidler er siste ledd i utvikling av ny medisin før et legemiddelfirma kan søke om markedsføringstillatelse for et medikament. Slike prosjekt kjøres ofte i flere land samtidig for å få stort nok pasientgrunnlag. Utprøvingen går igjennom flere faser.

Felles for slike prosjekt er at de pr. i dag må ha godkjenning fra Statens legemiddelverk (SLV) og Regional komité for medisinsk- og helsefaglig forsknings-etikk (REK); av og til også fra andre myndigheter.

I og med at prosjektene ofte involverer mange land, sier det seg selv at søkeprosessen kan bli både innviklet og tidkrevende. Hvert land skal vurdere etter sine kriterier. Med den nye forordningen ønsker EU å forenkle og kvalitetssikre denne prosessen. Det skal bli en felles portal som alle prosjektsøknader skal legges inn i. Bare et enkelt land skal være rapportør (RMS) for samme prosjekt selv om det går i flere land.

Europeisk bekymring

Jacob Hølen, sekretariatsleder i Den nasjonale forskningsetiske komité for medisin og helsefag (NEM), har nylig vært på flere møter med representanter for etikkomiteene i EU, der den nye forordningen ble diskutert. Det uttrykkes stor bekymring fra mange land om hvordan etikkvurderingen av legemiddelstudier vil la seg organisere slik forordningen legger opp til.

– Selv er jeg mest bekymret over at Norge med dette vil få mindre påvirkningskraft på hvordan studiene skal gjennomføres. Under dagens regelverk kan vi stille vilkår om forbedringer før prosjektene blir godkjent. Hvis vi ikke er RMS, vil vi først og fremst komme inn på trinn
2 i godkjenningsprosessen, og den er av mer praktisk art. Generelt vil alle få et problem med tidspress, som i verste fall kan gå utover kvalitet, forklarer han.

Felles database

– May Britt Rossvoll er de forsknings-etiske komiteenes representant i arbeidsgruppen som er nedsatt i EU: EU clinical trial portal and union database. Jeg er med i den gruppen fordi jeg i dag har ansvaret for saks- og søknadsportalen til Regionale komiteer for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk (REK). I denne databasen, populært kalt SPREK-portalen, er alle prosjekt innen medisinsk- og helsefaglig forskning som krever en etisk godkjenning, samlet – ikke bare legemiddelstudier, forklarer hun. – Med den nye forordningen vil derimot alle søknader om legemiddelstudier bli registrert i den felles europeiske databasen. Det vil ikke bare gjelde de store multinasjonale kliniske utprøvingene, men også studier som foregår nasjonalt.

Tilpassing

Endringene må vi tilpasse oss, sier Ingvild Aaløkken i SLV. – Både lovverk og retningslinjer må gjennomgås for å implementere de nye bestemmelsene. Hun forteller at hun allerede har vært i dialog med Helse- og omsorgsdepartementet for å sette i gang arbeidet. SLV vil etter hvert, når alle brikker kommer på plass, informere legemiddelfirma og forskere om endringene. – Vi er i kontakt med både REK og NEM og vil trolig samarbeide om dette, sier Aaløkken.

 Hva blir den største utfordringen for Norge slik du ser det?

– For oss på myndighetssiden tror jeg den største utfordringen blir å klare å holde tidsfristene. Det planlegges svært kort tid til koordinering i hvert land og mellom de ulike landene som er med i studien.

 På hvilken måte mener du dette kan bli en positiv endring?

Det er positivt at det nå blir en felles vurdering av kliniske studier i EØS og EU, og at svaret fra legemiddelmyndigheter og etisk komité kommer samtidig. En felles søkeportal er en klar fordel.

– Det landet som skal rapportere (RMS) til sponsor, har ansvaret for å samle søknadsbehandlingene fra alle deltakende land. Hvert land har mulighet til å argumentere for endringer i en studie etter helt spesielle kriterier. Det er viktig å ha mulighet til å påvirke, sier Aaløkken. Hun tilføyer at det finnes relativt få norske legemiddelfirma. Hvis en studie ikke er initiert av et legemiddelfirma; kan et sykehus eller helseforetak være sponsor.

 Mer juss, mindre etikk?

– Jeg tror denne nye forordningen vil bli en større utfordring for REK, sier May Britt Rossvoll. – Vi må forholde oss til en godkjenningsprosedyre som er strengere juridisk styrt enn i dag. Tidsfristene er stramme og passer ikke godt slik dagens komitésystem fungerer. REK, SLV og eventuelle andre regulatoriske myndig-heter i Norge må gi en felles uttalelse. Jeg frykter at muligheten til å utøve etisk skjønn som komiteene gjør i dag, vil bli innsnevret.

Hun forklarer videre at legemiddel-studier pr. i dag blir vurdert i forhold til risiko/nytte, vitenskapelig kvalitet og etikk. SLV og REK vurderer ulike sider av et prosjekt. Med den nye forordningen vil vurderingen gjøres i to trinn, én generell og lik for alle land, og én nasjonal del som gir hvert land mulighet til egen tilpasning. Det blir en utfordring for SVL og REK å finne en god og praktisk samarbeidsform. Noen nye nøkkelposisjoner må beskrives og defineres.

– Godt er det at fristen for å få alle brikkene på plass er 2 år. Det blir nok mange møter i EU framover, avslutter Rossvoll. – Og i Norge, føyer Aaløkken til.

De ulike fasene ved utprøving av legemidler på mennesker

  • FASE I: Human farmakologi. Som regel få og friske forsøkspersoner.
  • FASE II: Terapeutisk, eksplorativ fase (liten gruppe pasienter).
  • FASE III: Terapeutisk bekreftende fase (store grupper pasienter).
  • FASE IIIB: Studier som skjer etter at nødvendig vitenskapelig dokumentasjon for markedstillatelse foreligger, men før slik tillatelse er gitt (store grupper pasienter). Omfatter også pålagte tilleggstudier.
  • FASE IV: Terapeutisk bruk. Sikkerhetsstudier. Studier som gjennomføres etter at salgstillatelse er gitt.

Kilde: Publikasjonen «Kliniske utprøvinger av legemidler – Retningslinjer for vurdering av post-marketing studier»

Ny forordning

Regulering EU Reg 536/2014 ble vedtatt i Rådet og parlamentet 16. april 2014.

Det er beregnet ca. 2 års implemen-teringsfase. EU regner med at den nye portalen og databasen vil være funksjonell tidligst 28. mai 2016.

Forordningen skal gjelde alle intervensjonstudier med legemidler. Det betyr alle forsøk der legemidler skal testes på mennesker.

De viktigste endringene

En søknad til en sentral EU-portal, uavhengig av hvor mange land studien skal gjennomføres i. Sponsoren av en klinisk studie sender inn søknad til portalen og foreslår «reporting EU member state» (RMS).

Søknaden vil bestå av to deler:

Del 1 inneholder selve prosjektbeskrivelsen og vil i all hovedsak vurderes av RMS. De andre deltakerlandene kan foreslå endringer først og fremst hvis studien innebærer dårligere behandling for pasientene eller er lovstridig. I del 1 gjøres de grunnleggende vurderinger av studiens forsvarlighet. Hvis Norge ikke er RMS, har vi liten innflytelse i denne fasen.

Del 2 skal vurderes og godkjennes i alle de land som er med i forsøket. Denne delen beskriver lokale forhold rundt studien i hvert land: Hvilke leger som er med, hvor i landet utprøvningen skal finnes sted og informasjonsskriv til deltakerne.

Det enkelte deltakerland er ansvarlig for å avgi en samlet vurdering innen gitte tidsfrister til RMS. Denne samlede vurderingen omfatter det enkelte lands nasjonale forskningsetiske komiteers vurdering. Dette skal føre til at myndigheter på tvers av EU og internt skal ha en høyere grad av samarbeid når det kommer til godkjennelse av kliniske studier. Dette vil også sette klare krav til tidsfrister for godkjenningsprosesser og sikre at de blir overholdt.